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ARTIGO ESPECIAL

Sílica e tabagismo: associação na produção de dano pulmonar

Silica dust and tobacco smoking: association in lung damage

Diemen Delgado Garcia1; Nayab Mahmood Sultan2; Oscar Ramirez Yerba3

DOI: 10.5327/Z1679443520180262

RESUMO

INTRODUÇÃO: A relação entre a sílica e o tabaco como potencializadores na geração de fibrose pulmonar não foi ainda bem estabelecida, embora tenham sido postulados alguns mecanismos fisiopatológicos para embasá-la. É necessário reconhecer o papel das diversas células envolvidas na resposta inflamatória, assim como as diversas vias biológicas que participam na gênese. Esses fatores nos motivaram a desenvolver a presente revisão descritiva.
RESULTADOS: Cada vez mais evidências sugerem que a inflamação local produzida por exposição à sílica e à fumaça do tabaco pode ser modulada por fatores genéticos, mecanismos epigenéticos, reações autoimunes e hipóxia local, levando à transição epitélio-mesênquima e ao acúmulo de material necrótico no pulmão, o que contribui à perpetuação da inflamação e a uma resposta imunológica inata exagerada nos trabalhadores com silicose fumantes.
CONCLUSÃO: Comparações diretas de diferentes estudos de mensuração de biomarcadores inflamatórios associados à silicose e ao tabagismo devem ser realizadas com cautela, devido a uma série de possíveis fatores de confusão, como compartimentalização ou interação com as diversas vias biológicas e tipos celulares envolvidos. Convém destacar que para se evitar a ocorrência de dano pulmonar nos trabalhadores expostos à sílica, devem-se melhorar os sistemas de ventilação e reduzir sua exposição. No contexto da cessação do tabagismo, é necessário o uso de componentes psicoterapêuticos, com o fim de evitar o dano pulmonar precocemente.

Palavras-chave: sílica; silicose; tabagismo; biomarcadores.

ABSTRACT

BACKGROUND: The relationship between silica dust and tobacco smoking as enhancers of pulmonary fibrosis development has not yet been well established. Some pathophysiological mechanisms which might support this relationship were postulated. The role of different cells involved in the inflammatory response, and of different biological pathways needs to be recognized. These facts encouraged us to perform the present descriptive review.
RESULTS: Growing evidence suggests that local inflammation induced by exposure to silica dust and tobacco smoking might be modulated by genetic factors, epigenetic mechanisms, autoimmune reactions and local hypoxia, giving rise to the epithelial–mesenchymal transition. These phenomena lead to accumulation of necrotic material in the lungs, which contributes to inflammation’s perpetuation and to an exaggerated innate immunological response among workers with silicosis who smoke.
CONCLUSION: Direct comparisons of different measurement studies of inflammatory biomarkers associated with silicosis and tobacco smoking should be performed cautiously due to several possible confounding factors, such as compartmentalization or interaction among the various biological pathways and cell types involved. Ventilation systems should be improved and exposure reduced to prevent lung damage in workers exposed to silica. In regard to smoking cessation, psychotherapy approaches are needed for early prevention of lung damage.

Keywords: silica; silicosis; smoking; biomarkers.

INTRODUÇÃO

A relação entre o tabaco e a sílica como potencializadores na geração de fibrose pulmonar não está ainda bem estabelecida, embora na atualidade o tabaco seja considerado um fator de risco para o desenvolvimento de doença pulmonar, em razão da fumaça que tende a gerar uma resposta profibrótica1, o que também ocorre com a sílica2. Fumantes ativos ou ex-fumantes têm 60% mais chances de desenvolver fibrose intersticial3.

Foram postulados alguns mecanismos fisiopatológicos que poderiam embasar a relação entre o tabaco e a sílica. Por um lado, sabe-se que a sílica induz estresse oxidativo, aumenta a apoptose epitelial, altera a regulação da resposta imune e induz recrutamento de células inflamatórias, especialmente macrófagos4. Similarmente, o tabaco induz alterações epigenéticas, que persistem depois da cessação do uso.

Como é sabido, os fumantes apresentam níveis mais elevados de hipermetilação, maiores níveis de DNA-metiltransferase-1 e redução da função da histona deacetilase-2. Essas alterações foram correlacionadas ao processo fibrogênico que ocorre no curso evolutivo do dano pulmonar causado pela sílica5. Trata-se, portanto, de um distúrbio multifatorial complexo, resultante da interação entre a inalação de uma partícula inorgânica e a resposta inflamatória crônica, dinâmica e irreversível. Em última instância, esses processos inflamatórios podem modificar a mecânica pulmonar, resultando em fibrose pulmonar e alterações do fluxo aéreo6.

A inflamação afeta todas as áreas do sistema respiratório, incluindo o parênquima pulmonar, as vias aéreas centrais e as pequenas. No entanto, embora a inflamação seja uma característica fundamental da reação à partícula inorgânica de sílica, ainda não se compreende completamente a contribuição do ambiente inflamatório à fisiopatologia e à progressão da silicose subjacente.

Os mecanismos exatos envolvidos e o papel dos diversos componentes inflamatórios são muito menos claros. Nesse contexto, uma caracterização mais detalhada do repertório completo de respostas inflamatórias na silicose pode facilitar o caminho para uma compreensão mais profunda da patogênese da doença.

Infelizmente, o número de mediadores inflamatórios e as suas complexas interações têm impedido o desenvolvimento de um modelo patogênico simples. Consequentemente, na atualidade existem muitas perguntas ainda sem resposta na pesquisa biomédica.

Assim, é necessário reconhecer o papel das diversas células envolvidas na resposta imune associada à sílica e ao tabaco, assim como as diversas vias biológicas que participam em sua gênese. Essa foi a motivação para desenvolver o presente artigo de revisão descritiva.

 

RESULTADOS

A resposta inflamatória inicial induzida pela sílica no alvéolo pulmonar, cronicamente mantida pela exposição contínua7, é considerada o principal fator de risco para o desenvolvimento da silicose. É capaz de causar mudanças patológicas no longo prazo as quais levam ao surgimento das alterações conhecidas dessa doença pulmonar de origem ocupacional, que inicialmente é assintomática e termina em fibrose pulmonar maciça2 (Figura 1).

 


Figura 1. Uma das características da silicose é a estimulação contínua dos macrófagos no desenvolvimento dos fibroblastos, apesar da cessação da exposição do trabalhador à sílica.

 

Essa descrição baseia-se nas evidências atuais, que indicam que os diferentes aspectos da resposta inflamatória estão alterados na patogênese da silicose, levando, em última instância, ao aumento da carga inflamatória recorrente. Isso ocorre não só em função da exposição às partículas de sílica, mas também da reação produzida no indivíduo concreto, ou seja, de suas características individuais9,10. Nesse sentido, é necessário ressaltar algumas das características principais da inflamação associada à sílica.

A inflamação local nos trabalhadores com silicose é um processo complexo, caracterizado por infiltração de células inflamatórias no alvéolo pulmonar, acompanhada de aumento da expressão de citocinas11,12, quimiocinas, enzimas, fatores de crescimento e moléculas de adesão.

O processo também envolve um número considerável de diferentes tipos celulares, incluindo macrófagos, neutrófilos, eosinófilos, histiócitos, células epiteliais, células endoteliais, células dendríticas, linfócitos, fibroblastos e pneumócitos.

Por outro lado, a inflamação local, na silicose, está intimamente ligada a diversas vias biológicas, entre as quais se destacam: sinalização celular alterada, aumento do estresse oxidativo, desequilíbrio protease-antiprotease e indução da apoptose13, entre outros (Figura 2).

 


Figura 2. A apoptose tem uma função muito importante nos organismos, porque possibilita a destruição de células danificadas. No entanto, na silicose esse processo é acelerado, incrementando a progressão da inflamação.

 

As evidências indicam cada vez mais que a inflamação local pode ser modulada por fatores genéticos e mecanismos epigenéticos, como a microbiota das vias respiratórias, a idade, reações autoimunes e hipóxia local, resultando na transição epitélio-mesênquima. Esse é definido como o processo pelo qual as células epiteliais adquirem o fenótipo mesenquimal15.

Todos esses fatores participam numa interação complexa, que influi de maneira diversa na extensão do dano do tecido pulmonar, com elevação do NSE e CA125 séricos16, o que explica a expressão clínica da silicose em alguns casos. Em trabalhadores com silicose, foi observado que a inflamação local é impulsionada por uma resposta exagerada ou anormal à inalação de fumaça de tabaco.

Embora seja possível observar um padrão inflamatório similar nos trabalhadores sem silicose, naqueles com a doença a inflamação parece estar caracterizada por um aumento mais pronunciado do dano estrutural do pulmão.

Os mecanismos moleculares subjacentes à resposta inflamatória exagerada na silicose não foram completamente esclarecidos, porém, afetam a imunidade inata e a adquirida17. É sabido que a exposição à sílica e ao tabaco está associada à deterioração da capacidade dos macrófagos para eliminar patógenos respiratórios e células apoptóticas18 (Figura 3).

 


Figura 3. Os dois sistemas da imunidade inata e adquirida constituem uma defesa efetiva contra a grande quantidade de patógenos que nos rodeia, no entanto na silicose e no tabagismo os processos infecciosos são mais comuns.

 

E assim como na silicose aumenta o número de macrófagos nas vias respiratórias. A ocorrência de colonização persistente sugere que a eliminação de bactérias por meio de fagocitose seja deficiente. O resultado é colonização bacteriana anormal e um círculo vicioso entre inflamação e infecção.

Por outro lado, foi demonstrada migração de neutrófilos aberrantes na silicose, que promovem dano tissular como resultado de liberação excessiva de proteinase. Além disso, também foram descritas alterações da imunidade adquirida, incluindo resposta anormal das células T reguladoras à fumaça de tabaco, aumento dos linfócitos T auxiliares tipo 1 (Th1) e participação de células Th1720.

Em conjunto, as evidências atuais indicam que a silicose se caracteriza por desregulação de múltiplas facetas da resposta inflamatória, cujo efeito nato é aumento da carga inflamatória devido à ativação do inflamossomo NALP310. A investigação da possível persistência da inflamação local, inclusive depois da cessação do tabagismo, é outro dos temas relevantes na silicose (Figura 4).

 


Figura 4. O inflamossomo é responsável pela ativação dos processos inflamatórios. Foi demonstrado que induz piroptose, um processo de morte celular programada diferente da apoptose.

 

Os efeitos da cessação do tabagismo na inflamação local em trabalhadores com silicose continuam sendo controvertidos. No entanto, há evidências de que deixar de fumar numa fase mais precoce reduz efetivamente a reação inflamatória causada pela partícula de sílica, o que aponta para a utilidade da cessação do tabagismo nas fases iniciais da doença. Provavelmente, as células epiteliais e os macrófagos sejam os primeiros tipos celulares a entrarem em contato com a fumaça do tabaco e, portanto, os primeiros a atuarem e a desencadearem a resposta inflamatória.

A participação do epitélio alveolar na patogenia da silicose associada à fumaça de tabaco tem três vertentes principais. Primeiro, como barreira física, as células epiteliais das vias respiratórias são importantes na defesa pulmonar, com a produção de muco pelas células caliciformes, células dendríticas22 e secreção de antioxidantes, antiproteases e defensinas, assim como o constante movimento ciliar. É possível que a fumaça do tabaco e outros agentes nocivos alterem essas respostas do epitélio das vias respiratórias, contribuindo à lesão produzida e aumentando a suscetibilidade à infecção. Segundo, por meio da produção de mediadores inflamatórios; ao entrarem em contato, as células epiteliais são ativadas pela fumaça de tabaco e começam a produzir mediadores inflamatórios, incluindo TNF-α, IL-1ß, IL-623,24 e o fator estimulante de colônias de granulócitos-macrófagos ativado por quimiocinas25 e macrófagos (GM-CSF). Todos eles têm um papel crucial na inflamação e na alteração do tecido pulmonar. Além disso, as células epiteliais das pequenas vias aéreas também podem ser uma fonte importante do fator transformador de crescimento beta, que induz fibrose local26. Finalmente, também os pneumócitos são suscetíveis e podem ocorrer alterações nesse nível. Nesse sentido, a presença do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) parece ser necessária para manter a integridade da célula alveolar27, enquanto a sua falta de ação resulta em enfisema3,28, como distúrbio secundário.

Os macrófagos constituem os principais fagócitos do aparelho respiratório, mantendo a esterilidade das vias respiratórias inferiores, que frequentemente são colonizadas por microrganismos, bactérias em particular. Nos pacientes com silicose foi descrito um aumento marcado (10 a 15 vezes) do número de macrófagos nas vias aéreas, parênquima pulmonar, líquido de lavagem bronco-alveolar e escarro (Figura 5).

 


Figura 5. Os macrófagos se apresentam às células T auxiliares, alertando as células T quanto à presença de um invasor estranho no organismo. Não sendo digerida, a partícula de sílica estimula a multiplicação dessas células do sistema imunológico.

 

Existem evidências clínicas de que a possível ativação dos macrófagos alveolares pela sílica induz inflamação rápida e mantida, caracterizada pela geração de proteína quimiotática de monócitos 1 (MCP-1), que causa fibrose. Esse achado fornece novas perspectivas acerca do potencial da MCP-1 no desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas na silicose30.

Por outro lado, o aumento do número de macrófagos nos pulmões de fumantes e de trabalhadores com silicose é causado por aumento do recrutamento de monócitos na circulação, em resposta às quimiocinas monócito-seletivas31 do CKLF1. No entanto, apesar desse aumento do número de macrófagos nas vias respiratórias de fumantes com silicose, a colonização persistente é um achado habitual. Esses fenômenos sugerem que essas células apresentam capacidade reduzida para fagocitar bactérias presentes nos pulmões, principalmente Haemophilus infuenzae e Streptococcus pneumoniae. Além do mais, não só a eliminação bacteriana está alterada, mas esses macrófagos também não conseguem remover células apoptóticas. Como consequência, ocorre acumulação de material necrótico no pulmão, contribuindo à perpetuação da inflamação e a uma resposta imune inata exagerada nos trabalhadores com silicose que fumam.

Também foi descrito aumento das células do sistema imune adaptativo, tanto linfócitos T quanto CD832. Esse aumento é relevante por dois motivos: primeiramente, porque parece ser um dos principais diferenciais do infiltrado inflamatório nos trabalhadores com silicose que não fumam; em segundo lugar, porque nos trabalhadores com silicose33 que fumam existe correlação entre o número de células T, extensão da destruição alveolar e gravidade da obstrução do fluxo aéreo.

 

CONCLUSÃO

O nosso conhecimento atual dos mecanismos biológicos subjacentes ao dano pulmonar provocado pela partícula de sílica tem aumentado significativamente nos últimos anos. Contudo, está longe do nível necessário para se começar a focar na identificação de novos biomarcadores inflamatórios. Para tanto, é necessário um conhecimento mais profundo dos mecanismos básicos da inflamação na silicose.

Comparações diretas de diferentes estudos de mensuração de biomarcadores inflamatórios na silicose e no tabagismo34 precisam ser realizadas com cautela, devido a uma série de possíveis fatores de confusão, como a compartimentalização ou interação com as diversas vias biológicas e tipos celulares envolvidos.

Os estudos disponíveis até o presente momento estão especificamente centrados num número limitado de candidatos a biomarcadores de inflamação. Já pesquisas futuras devem ser desenhadas com um foco mais amplo, abrangendo as principais alterações inflamatórias que ocorrem na silicose, incluindo aprofundamento na identificação de marcadores precoces de exposição à sílica35,36, assim como de marcadores que detectem o comprometimento da capacidade pulmonar37. A identificação de marcadores capazes de rastrear a inflamação local e sistêmica induzida pela presença de sílica no tecido pulmonar pode ser alcançada por meio de estudos rigorosos e bem desenhados.

A identificação de fatores reconhecidos como fontes de inflamação e a sua correlação com aumento do risco para silicose fornecerão pistas mecanicistas para essa pergunta de pesquisa. Na medida em que o conhecimento for avançando, poderemos compreender melhor o desenvolvimento e a perpetuação dessa doença, de maneira a identificar novos alvos terapêuticos.

Os esforços para identificar os determinantes genéticos da silicose têm progredido paralelamente às mudanças nas tecnologias disponíveis, levando a duas abordagens diferentes e complementares38. Por um lado, a análise de genes candidatos parte da hipótese da relação entre um gene concreto e a doença, e procura estabelecer se essa relação com a silicose realmente existe. Por outro lado, a tecnologia de alta performance, como a análise de microarranjos, permite testar até um milhão de polimorfismos de nucleotídeo único (SNP) simultaneamente em cada caso24,39. Essa última abordagem não parte de hipótese alguma e, portanto, é uma técnica que permite abrir novas possibilidades de pesquisa. Similarmente, a identificação do genótipo protetor para a silicose40 abre uma janela para a erradicação dessa doença respiratória ocupacional no mundo inteiro. Isso nos deve incentivar a continuar explorando a busca da relação entre o polimorfismo genético do sítio IL-4-33 e a silicose como genótipo protetor para trabalhadores expostos à partícula inorgânica de sílica.

Finalmente, cabe destacar que para se evitar a ocorrência de dano pulmonar entre os trabalhadores expostos à sílica, devem ser melhorados os sistemas de ventilação, aspiração, o processo de isolamento, as técnicas úmidas e a proteção pessoal, incluindo respiradores adequados que reduzam a exposição41.

Em relação à cessação do tabagismo, é necessário o uso de abordagens psicoterapêuticas com eficácia comprovada, entre elas, desenvolvimento de habilidades, treinamento em resolução de problemas, técnicas de enfrentamento do estresse e suporte social.

O presente artigo de revisão pretende sensibilizar os médicos do trabalho e as autoridades governamentais envolvidas na saúde dos trabalhadores em relação à magnitude do problema causado por essa doença pulmonar, que não afeta apenas os trabalhadores no âmbito físico, mas vai além, envolvendo as famílias, a comunidade em geral36 e o país em sua totalidade.

 

AGRADECIMENTOS

Os autores desejam expressar seu agradecimento à Dra. Sofia Jimenez e ao Dr. Miguel Rodriguez pelas melhoras no manuscrito na língua inglesa do presente artigo de revisão, que pretende incentivar a pesquisa de biomarcadores no âmbito da saúde dos trabalhadores. Um reconhecimento especial a Eustorgio Delgado Palma pela revisão do texto na língua espanhola, procurando produzir um documento de divulgação científica no contexto acadêmico de nível superior e pós-graduação.

 

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Recebido em 26 de Abril de 2018.
Aceito em 15 de Setembro de 2018.

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