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ARTIGO DE REVISÃO

Exposição ao tolueno e alterações na contagem de plaquetas: uma revisão narrativa

Toluene exposure and changes in platelet count: a narrative review

Gabriel Machado Romão da Silva1; Eric Slawka1; Aline de Souza Espíndola Santos2; Angelica dos Santos Vianna2

DOI: 10.47626/1679-4435-2021-896

RESUMO

O tolueno é um solvente amplamente utilizado com múltiplos efeitos tóxicos, sobretudo sobre o sistema nervoso central, assim como efeitos hematológicos. Este estudo foi conduzido para revisar a evidência presente na literatura sobre a exposição humana ao tolueno e seu efeito na contagem de plaquetas. Em 3 bases de dados eletrônicas e 1 biblioteca digital de teses e dissertações foram pesquisadas utilizando uma estratégia de busca específica, da qual resultaram 64 artigos, dos quais 14 foram selecionados. Estes avaliaram 15.759 pessoas, com 13.297 indivíduos expostos, compostos principalmente de mulheres em um cenário ambiental. Foram encontrados 3 grandes resultados, os quais incluem a presença de relações conflitantes (positiva, inversa, sem associação), a presença frequente de outras substâncias afetando a análise da relação, e a falta de estudos. Portanto, nós recomendamos mais pesquisas no tópico, com ênfase na exposição ao tolueno sem substâncias associadas.

Palavras-chave: tolueno; contagem de plaquetas; humanos; revisão; trombocitopenia.

ABSTRACT

O tolueno é um solvente amplamente utilizado com múltiplos efeitos tóxicos, sobretudo sobre o sistema nervoso central, assim como efeitos hematológicos. Este estudo foi conduzido para revisar a evidência presente na literatura sobre a exposição humana ao tolueno e seu efeito na contagem de plaquetas. Em 3 bases de dados eletrônicas e 1 biblioteca digital de teses e dissertações foram pesquisadas utilizando uma estratégia de busca específica, da qual resultaram 64 artigos, dos quais 14 foram selecionados. Estes avaliaram 15.759 pessoas, com 13.297 indivíduos expostos, compostos principalmente de mulheres em um cenário ambiental. Foram encontrados 3 grandes resultados, os quais incluem a presença de relações conflitantes (positiva, inversa, sem associação), a presença frequente de outras substâncias afetando a análise da relação, e a falta de estudos. Portanto, nós recomendamos mais pesquisas no tópico, com ênfase na exposição ao tolueno sem substâncias associadas.

Keywords: tolueno; contagem de plaquetas; humanos; revisão; trombocitopenia.

INTRODUÇÃO

Solventes são substâncias químicas que dissolvem solutos e têm vasta aplicação. Apesar de suas diversas composições químicas, eles compartilham propriedades semelhantes, como lipofilia, volatilidade e inflamabilidade1-3.

Os hidrocarbonetos aromáticos são um grupo de solventes, dos quais o tolueno faz parte1. É uma substância que pode ser encontrada naturalmente ou derivada de atividades humanas. Na natureza, ele ocorre no petróleo bruto e no bálsamo de Tolu, uma árvore sul-americana4. Devido a sua ação antrópica, é usado no processamento de combustíveis fósseis, na fabricação de produtos de limpeza, colas, tintas e cosméticos1. Além disso, é uma das drogas voláteis inalatórias mais difundidas para a autointoxicação recreativa5,6. O abuso do tolueno continua a ocorrer apesar de seus vários efeitos tóxicos conhecidos.

A inalação é a principal via de exposição da população em geral e da população economicamente ativa, com rápida absorção pelos pulmões. Posteriormente, a distribuição ocorre por meio da corrente sanguínea para os tecidos, principalmente para a gordura, o cérebro, a medula óssea, o fígado e os rins4. Além disso, quantidades significativas podem ser absorvidas pela ingestão e pelo contato com a pele, embora em um ritmo mais lento4,5. O tolueno é metabolizado no fígado em ácido benzoico, que, após a conjugação com a glicina, forma o ácido hipúrico, que é excretado pela urina, a principal via de eliminação.

O tolueno tem muitos efeitos tóxicos, e ainda não foi estabelecido o mecanismo pelo qual ele produz toxicidade sistêmica7. O sistema nervoso central é o principal órgão-alvo de exposições agudas e crônicas6. Ele também produz efeitos tóxicos no sistema respiratório (por exemplo, pneumonite química), no fígado (por exemplo, hepatite) e nos rins (por exemplo, necrose tubular)1. Todos esses efeitos dependem da concentração, do tempo de exposição e da suscetibilidade individual8.

Efeitos em todas as 3 séries hematológicas foram associados à exposição ao tolueno, embora haja algum questionamento sobre sua contaminação com outras substâncias, especialmente benzeno, mas também etilbenzeno e xileno, que, juntos ao tolueno, formam o grupo abreviado como BTEX9-15. A púrpura trombocitopênica imune (PTI), um distúrbio hematológico raro caracterizado por trombocitopenia (baixa contagem de plaquetas [CP]), também foi relatada após a exposição ao tolueno10,11.

Este estudo tem como objetivo revisar as evidências na literatura sobre a exposição humana ao tolueno e as alterações da CP.

 

MÉTODOS

Este estudo de revisão narrativa propôs-se a reunir informações científicas sobre os efeitos da exposição ao tolueno sobre a CP. Desenvolvemos uma estratégia de busca em janeiro de 2021 para consultar 3 bancos de dados eletrônicos diferentes (BVS/LILACS; Embase e MEDLINE/PubMed) e a Biblioteca Digital de Teses e Dissertações (DLTD Fiocruz/ARCA) usando os seguintes termos-chave: toluene (tolueno), thrombocytopenia (trombocitopenia), thrombocytopenic (trombocitopênico), platelet (plaquetas), count (contagem), hematologic (hematológico), parameter (parâmetro) e measure (medida). Eles foram desenvolvidos com o uso de operadores booleanos (“E”, “OU” e “NÃO”), parênteses, MeSH, DeCS, palavra de texto e equivalentes. As listas de referências também foram revisadas manualmente nos artigos selecionados.

Os artigos já indexados pelo MEDLINE foram excluídos da pesquisa no BVS/LILACS e no Embase para evitar duplicatas.

Os critérios de seleção incluíram estudos observacionais, ensaios clínicos, revisões sistemáticas, dissertações e teses relacionadas à exposição humana ao tolueno, que também incluíam a CP, trombocitopenia ou púrpura trombocitopênica. Os estudos deveriam ter sido publicados entre 1950 e 2021, em inglês, espanhol ou português. Não foram aceitos estudos experimentais (animais ou in vitro), editoriais, opiniões de especialistas, revisões narrativas e capítulos de livros.

Dividimos os participantes do artigo em 3 faixas etárias: crianças e adolescentes, compreendendo pessoas de até 17 anos, inclusive; adultos, de 18 a 64 anos; e idosos, de 60 anos ou mais16,17.

 

RESULTADOS

A busca produziu 64 citações de 28 de janeiro de 2021, 1 da BVS/LILACS, 18 da Embase, 45 da MEDLINE e nenhuma da Fiocruz/ARCA. Depois de remover 1 duplicata, 30 registros foram selecionados com base na triagem de títulos e resumos. Da avaliação dos artigos de texto completo, 11 foram selecionados. A busca para identificar quaisquer relatos ou citações perdidas resultou na seleção de 14 artigos: 11 da pesquisa em bancos de dados eletrônicos e 3 das listas de referências. Os motivos da exclusão de 51 artigos foram não relacionados ao tema do estudo (40), idiomas diferentes (7) e não humanos (5).

Um fluxograma da seleção de estudos pode ser encontrado na Figura 1.

 


Figura 1. Fluxograma de seleção dos estudos.

 

Todos eram estudos observacionais, sendo 7 estudos transversais, 4 relatos de caso e 3 estudos de coorte. Eles foram publicados entre 1963 e 2020, sendo que a maioria (85%) foi publicada na última década. Além disso, os artigos eram de 9 países diferentes em 4 continentes diferentes. Dos estudos, 4 eram dos Estados Unidos, 2 da Nigéria, 2 da Coreia do Sul e 1 do Canadá, 1 da China, 1 do Irã, 1 do México, 1 de Taiwan e 1 do Reino Unido.

No total, 15.759 pessoas participaram dos estudos, sendo 8.101 (51,4%) homens, 7.469 (47,4%) mulheres e 189 (1,2%) não informados. Havia 3.041 (19,3%) fumantes, 12.163 (77,2%) não fumantes e 555 (3,5%) não informados. Apenas 3 estudos10,12,14, no total de 9.451 (60%) participantes, relataram sua etnia, sendo 4.129 (43,7%) brancos, 2.086 (22,1%) pretos e 3.236 (34,2%) hispânicos ou outras. A etnia dos 6.308 (40%) participantes restantes não foi informada.

A exposição por meio da medição de biomarcadores ou bioindicadores foi avaliada em 8 estudos, com 14.962 participantes9,12,14,18-22. Desses, 34 (0,2%) tiveram seus níveis de biomarcadores medidos por amostra de urina18, 97 (0,6%) por expiração19, 14.279 (90,6%) por amostras de sangue9,12,14,22. Em 333 (2,1%)20, foi realizada avaliação ambiental por meio da medição de amostras de água e solo e em 219 (1,4%) por amostras de ar21. Não foram medidos os níveis de biomarcadores dos demais 797 (5%) participantes.

Um total de 13.297 (84,4%) participantes foi considerado exposto ao tolueno, dos quais 3.824 (28,8%) eram homens, 4.148 (31,2%) eram mulheres e 5.325 (40%) não foram diferenciados por exposição. Além disso, 1.644 (12,4%) participantes expostos eram fumantes, 6.328 (47,6%) não eram, e os demais 5.325 (40%) não foram diferenciados por exposição. Nenhum registro especificou a etnia dos participantes expostos. Os 2.462 (16,6%) participantes restantes não foram expostos.

Todos os 14 estudos avaliaram adultos; 9 estudos incluíram apenas adultos (852), 3 incluíram idosos e adultos (1.455) e 2 incluíram crianças, adultos e idosos (13.452).

Os estudos de exposição ambiental, embora em menor número (5), continham o número mais significativo de participantes (12.096), em contraste com os estudos de exposição ocupacional (9), que tinham 1.201 participantes.

Além disso, das 13.297 pessoas expostas, a exposição crônica (> 1 mês) foi mais frequente com 12.592 (94,7%) participantes (10 estudos) do que a aguda (< 1 mês) com 705 (5,3%) indivíduos (4 estudos).

As rotas de exposição foram descritas em 4 artigos, abrangendo 5 participantes: respiratória (3)11,23,24, com 4 participantes expostos, e cutânea (1)10, com 1 participante exposto.

A maioria dos estudos9,12,14,19-26 relatou algum grau de exposição concomitante do tolueno a outros produtos químicos, como hidrocarbonetos aromáticos, tetracloreto de carbono, metais pesados, cloreto de hidrogênio e fosgênio. A substância associada mais comumente relatada foi o benzeno, presente em 10 registros.

A análise estatística referente à exposição ao tolueno e às CPs foi relatada em 10 estudos da seguinte forma: 7 usaram diferença média (teste t de Student)9,18,20-22,25,26; 3, regressão linear (coeficiente β)9,12,14; 1, regressão logística (razão de chances [RC])19; 1, cujos dados não são mostrados, correlação de Pearson20 e 1, prevalência19. Os resultados relatados para a diferença média foram: 4 estudos não encontraram diferença (p > 0,05)20,21,25,26, 2 encontraram médias mais baixas (p < 0,01)9,18, e 1 encontrou aumento médio (p < 0,05)22. Quanto ao coeficiente de regressão, 2 estudos não encontraram associação (p > 0,05)9,14, 1 encontrou associação inversa (β = -18,66, p = 0. 01)12, e 1 encontrou associação positiva (β = 0,07, p = 0,0017)14. Em relação à RC, 1 estudo encontrou associação positiva (RC = 0,5, IC95% 0,1-3,0).19 Em relação ao coeficiente de correlação, 1 estudo encontrou correlação negativa entre o período de exposição e a CP (p < 0,01)20. Em relação à prevalência, um estudo relatou 7,2% de trombocitopenia19.

Dos 14 artigos, 210,26 relataram especificamente a PTI, e ambos não tinham substâncias associadas. Entre eles, 110 descreveu exacerbação de PTI preexistente após exposição contínua ao tolueno, e o outro26 relatou exposição específica ao diisocianato de tolueno.

Detalhes dos dados dos registros selecionados podem ser encontrados na Tabela 1.

 

 

DISCUSSÃO

Na literatura, a exposição ao tolueno tem sido associada a efeitos hematológicos em seres humanos nas 3 séries, incluindo redução na contagem de glóbulos vermelhos, concentração de hemoglobina, aumento na contagem de glóbulos brancos, diminuição e aumento da CPs e PTI9,11,14,22.

Nossos achados não apontaram consenso nos registros selecionados em relação à influência do tolueno na CP, com estudos mostrando aumento, diminuição ou nenhum efeito.

Alguns fatores de confusão devem ser apontados. O aumento da CP relatado em alguns artigos pode ser consequência de um tipo específico de anemia, como a anemia por deficiência de ferro, uma causa reconhecida de trombocitose reativa, que pode ser devida ao aumento da megacariopoiese estimulada por essa deficiência27. Além disso, houve um aumento da CP entre os fumantes de cigarros. Uma possível explicação para o aumento da CP observada em fumantes pode ser que um ou mais constituintes químicos da fumaça do cigarro estimulam a medula óssea a aumentar a produção de certos elementos sanguíneos, incluindo glóbulos brancos e plaquetas. A constatação de que homens jovens que fumam têm glóbulos brancos e CPs maiores e hematócrito menor do que os não fumantes é consistente com a hipótese de que a inalação da fumaça do cigarro causa reações inflamatórias, embora estudos em adultos tenham constatado que os fumantes têm níveis elevados de hematócrito28.

Foi relatado que a exposição de baixo nível ao tolueno pode promover a aglutinação transitória de plaquetas, o que pode resultar em pseudotrombocitopenia. Portanto, nos estudos apresentados, a redução da CP em trabalhadores com exposição contínua e prolongada ao tolueno pode ser decorrente de hiperaglutinação transitória, distúrbio da síntese plaquetária ou aumento do dano plaquetário18,29.

Conforme já mencionamos, um relato de caso10 descreveu uma exacerbação da PTI de 1 paciente após a exposição ao tolueno, sem substâncias associadas. Isso sugeriria que a relação do tolueno com a PTI pode ser de agravamento, e não de causa. Além disso, um outro relato de caso26 descreveu 2 casos de PTI após a exposição ao diisocianato de tolueno. Portanto, essa isoforma específica do tolueno pode possivelmente desempenhar um papel no desenvolvimento da PTI.

Os efeitos hematológicos do tolueno têm sido objeto de debate, principalmente devido à contaminação comum com outros compostos orgânicos voláteis, como o BTEX, sendo o benzeno uma substância hematotóxica bem estabelecida9,30.

Os BTEXs são frequentemente analisados em conjunto e acredita-se que esses produtos químicos tenham alguns efeitos não cancerígenos semelhantes à saúde14. Conforme apontado na literatura, a contaminação comum, especialmente com benzeno, é um possível fator de confusão para os dados gerais, conforme relatado em nosso estudo9,24,30.

Espera-se que a exposição a altas concentrações de BTEX, definidas como superiores a 1-20 ppm cada31,32, cause neurotoxicidade e diminua as chances de hematotoxicidade ou carcinogenicidade, bem como os níveis sanguíneos dos metabólitos do benzeno, devido às interações entre os componentes29,33-36.

Embora alguns estudos tenham relatado que a interação entre o benzeno e o tolueno diminuiu a hematotoxicidade do benzeno37,38, outro indicou que a existência de tolueno junto com o benzeno em uma mistura aumentou consideravelmente os efeitos adversos do benzeno em alguns parâmetros hematológicos, como os linfócitos39. Esses efeitos podem estar relacionados às diferentes concentrações de benzeno e tolueno na mistura21,40. Foram encontrados alguns relatos sobre a influência do tolueno na toxicocinética e no metabolismo do benzeno, que mostraram um efeito protetor real, reduzindo a toxicidade do benzeno40-43.

A maioria dos estudos anteriores sobre as consequências de acidentes com derramamento de óleo comparou 1 grupo exposto com 1 grupo controle de indivíduos que não foram expostos ao acidente com óleo25. Isso contribui especialmente para o estudo dos efeitos agudos da exposição a BTEX, uma vez que o período de exposição pode ser facilmente quantificado, juntamente com seus agentes exatos. Isso contrasta com os achados dos estudos ambientais, que incluíram a maioria da população dos estudos, que fornecem dados para indivíduos cronicamente expostos, com períodos de exposição variados.

O perfil da população de participantes expostos consistia em mulheres expostas ao meio ambiente, que foram definidas como expostas por meio da medição de biomarcadores em amostras de sangue. Isso contrasta com a população que se espera estar mais exposta, ou seja, homens adultos44 que trabalham em indústrias nas quais o tolueno é parte do processo de produção. Determinamos que a predominância de pessoas expostas ambientalmente se deveu a um pequeno número de estudos14,22 que distorceram fortemente os dados disponíveis nessa direção. No entanto, não conseguimos explicar especificamente o maior número de mulheres expostas.

Conseguimos lançar alguma luz sobre esse tema pouco estudado. Além disso, nosso estudo foi o primeiro a abordar esse tema e a coletar informações relativamente abrangentes que apontam para o cenário da mistura de substâncias, possivelmente prejudicando a análise entre a exposição ao tolueno e a hematotoxicidade em humanos.

Entretanto, devemos observar algumas limitações. Primeiro, o desenho do estudo. Tentamos mitigar o viés associado a uma revisão narrativa criando uma estratégia de pesquisa transparente que incluiu: definição de termos de pesquisa precisos e uniformes (MeSH e DeCS), bem como critérios de inclusão e exclusão; consulta a diferentes bancos de dados com a inclusão de literatura cinzenta; e revisão das referências dos artigos para expandir a pesquisa. Em segundo lugar, devido à contaminação por outras substâncias, principalmente o benzeno, estamos limitados a saber até que ponto o efeito da CP estava relacionado ao tolueno na maioria dos estudos. Além disso, podemos desconsiderar outros fatores de confusão não medidos nos estudos selecionados.

 

CONCLUSÕES

Nossos achados apontaram que faltam dados na literatura sobre a exposição ao tolueno e alterações na CP, especialmente em relação à exposição ao tolueno sem substâncias associadas. Além disso, os dados atualmente disponíveis são contraditórios, o que não leva a um consenso claro.

Os possíveis efeitos deletérios da exposição ao tolueno na CP devem ser levados em conta. Acreditamos que são necessários mais estudos para investigar essa relação, com ênfase na recomendação de exposição ao tolueno sem substâncias associadas, no desenvolvimento da PTI relacionada ao diisocianato de tolueno ou em sua exacerbação.

 

CONTRIBUIÇÕES DOS AUTORES

GMRS foi responsável pela concepção do estudo, tratamento de dados, investigação (inclusive coleta de dados), metodologia, validação, redação - esboço original, redação – revisão & edição. ES foi responsável pela concepção do estudo, tratamento de dados, validação e redação – esboço original. ASES foi responsável pela validação e redação – revisão & edição. ASV foi responsável pela concepção do estudo, tratamento de dados, análise formal, investigação (inclusive coleta de dados), metodologia, administração do projeto, supervisão, validação, redação – esboço original, redação - revisão & edição. Todos os autores aprovaram a versão final submetida e assumem responsabilidade pública por todos os aspectos do trabalho.

 

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Recebido em 28 de Setembro de 2021.
Aceito em 15 de Dezembro de 2021.

Fonte de financiamento: Nenhuma

Conflitos de interesse: Nenhum


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